Compostos Organofosforados
A introdução dos compostos organofosforados ocorreu na
década de 1950, quando o seu emprego se restringia à função de ectoparasiticida.
Posteriormente, os organofosforados passaram a ser empregados também como
anti-helmínticos. Devido à sua toxicidade, outros fármacos têm sido utilizados
no tratamento das helmintoses. Além disso, a eficácia não é de amplo espectro. Dentre
os organofosforados, apenas o diclorvos é utilizado no tratamento de cães e gatos.
Modo
de ação: O principal mecanismo de ação dos organofosforados sobre
os parasitas nematoides consiste na inibição da enzima acetilcolinesterase
(AChE), reduzindo a hidrólise da acetilcolina (ACh) e promovendo o acúmulo
desse neurotransmissor no local em que é liberado. Esses fármacos produzem a
fosforilação do grupo hidroxila da serina presente no sítio esterásico da
enzima. O acúmulo de ACh na transmissão neuromuscular promove estimulação
excessiva com consequente paralisia espástica e morte do parasita.
As acetilcolinesterases do hospedeiro e dos diversos
parasitas apresentam variação quanto a sua susceptibilidade aos
organofosforados, ou seja, um fármaco pode ser capaz de inibir a AChE do
parasita, não afetando de maneira significativa a mesma enzima do hospedeiro.
Esse fato determina a segurança relativa de um fármaco ao paciente.
Segurança
e Toxicidade: O uso de organofosforados deve ser
acompanhado de determinadas precauções. Não se deve tratar simultaneamente o animal
com outros fármacos inibidores da AChE, pesticidas, inseticidas
organofosforados ou carbamatos, relaxantes musculares ou determinados sedativos
(p. ex., acepromazina). Caso seja indicado o uso concomitante de inseticidas
tópicos, deve-se optar por piretrinas, piretroides ou hidrocarbonetos clorados.
De modo geral, a margem de segurança dos anti-helmínticos
organosfosforados é menor em comparação a outros fármacos de amplo espectro
(lactonas macrocíclicas e imidazotiazois), devendo ser dada maior atenção a
dosagem e ao risco de intoxicação.
Diclorvos
Nome
químico: 0,0-dimetil-0-(2-2-diclorvinil)-fosfato
O diclorvos é um fármaco bastante volátil e de rápida
degradação no trato gastrointestinal superior. Por esse motivo, são utilizadas
formulações que incorporam o anti-helmíntico a pellets de resina de polivinil
indigeríveis que liberam o fármaco ao longo do trato digestivo. Esse tipo de
formulação também confere um maior fator segurança ao paciente, pois promove
uma detoxificação gradual do fármaco.
A principal vantagem do diclorvos em relação a outros
anti-helmínticos utilizado nos cães é a sua eficácia contra Trichuris vulpis.
Imidazotiazois
A comercialização dos imidazotiazois teve início na
década de 1960, e o tetramisole foi o primeiro princípio ativo desse grupo de
medicamentos introduzido no mercado. O tetramizol consiste em uma mistura
racêmica de dois isômeros ópticos (l-
tetramizol e d- tetramizol).
Verificou-se, mais tarde, que a atividade anti-helmíntica da mistura era
atribuível quase que exclusivamente ao isômero levógiro, o levamisole. Assim,
ao separar da mistura e utilizar apenas o isômero l, pode-se reduzir a dosagem, aumentando a margem de segurança do
medicamento.
Modo
de ação: os imidazotiazois tratam-se de agonistas colinérgicos,
ou seja, ligam-se aos receptores para acetilcolina e promovem sua ativação.
Esses fármacos atravessam a cutícula do parasita e atuam como estimulantes
ganglionares (colinomiméticos). O estímulo é considerado reversível. Uma vez
estando os receptores para acetilcolina ocupados pelo fármaco, ocorre acúmulo
do neurotransmissor na fenda sináptica, levando a uma despolarização excessiva
da membrana pós-sináptica. Assim, observa-se hiperexcitabilidade e paralisia
espástica do parasita.
Levamisole
Nome
químico: 2,3,5,6-tetraidro-6-fenilimidazo{2,1-b}tiazol
Espectro
anti-helmíntico: em cães, o levamisole é empregado como
microfilaricida nos casos de dirofilariose, uma helmintose causada pelo
nematódeo Dirofilaria immitis.
Além de sua atividade anti-helmíntica, o levamisole é
capaz de estimular a resposta imune celular do hospedeiro, associada à
velocidade de diferenciação de linfócitos T. Promove aumento na expressão de
receptores para antígeno nos linfócitos T e na capacidade fagocitária de
neutrófilos e monócitos.
Farmacocinética: na
dirofilariose, a via de administração do levamisole é oral e a sua absorção
pelo trato gastrointestinal é rápida. O nível plasmático máximo é atingindo em
um período de duas a três horas. O fármaco apresenta uma ampla distribuição
pelos tecidos e, no fígado, onde ocorre sua biotransformação, atinge altas
concentrações. A meia-vida plasmática é de seis a oito horas e, em 24 horas,
ocorre eliminação de 90% da dose administrada.
Efeitos
tóxicos: o levamisole é considerado um fármaco relativamente tóxico
para cães. Os sinais de intoxicação pelo levamisole são salivação, defecação
por aceleração da motilidade do trato gastrointestinal e angústia respiratória
por contração da musculara lisa brônquica. São sintomas tipicamente
relacionados à atividade colinérgica, semelhantes ao que ocorrem na intoxicação
por organofosforados. A manifestação da intoxicação ocorre de 10 a 20 minutos
após a administração do medicamento e pode persistir por até seis horas. Não
apresenta efeitos teratogênicos ou embriotóxicos. Agonistas colinérgicos, como
organofosforados e carbamatos não devem ser administrados concomitantemente.
Lactonas macrocíclicas
A utilização das lactonas macrocíclicas como
anti-helmínticos teve início a partir da década de 1980. São produtos da
fermentação ou derivados de fungos habitantes do solo, do gênero Streptomyces. As lactonas macrocíclicas,
além de possuírem atividade de amplo espectro, são eficazes em concentrações
muito baixas.
As avermectinas e as milbemicinas representam os dois
principais grupos das lactonas macrocíclicas. As avermectinas são produtos da
fermentação do Streptomyces avermitilis.
As milbemicinas, por sua vez, são produtos da fermentação de duas espécies de
fungos; a moxidectina deriva do produto de fermentação do Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus; já a milbemicima oxima é um produto, semi-sintético,
originado do Streptomyces hygroscopicus
subspécie aureolacrimosus.
Modo
de ação: supõe-se que a absorção transcuticular seja o mecanismo
de penetração mais importante nos nematódeos gastrointestinais. Porém, nos
parasitas hematófagos (nematódeos e artrópodes), a via oral também é
significativa. Atualmente, aceita-se que as lactonas macrocíclicas agem sobre o
parasita através da ligação de alta afinidade com a subunidade α de canais
iônicos seletivos para cloro. Nos invertebrados, o glutamato é o neurotransmissor
ligante desses canais, sendo os receptores denominados GluCl. As lactonas
macrociclicas, quando ligadas ao canal, promovem a sua abertura e o consequente
influxo do íon cloro na célula. O influxo de cloro hiperpolariza a membrana
neuronal do parasita, prevenindo o inicio ou a propagação de potenciais de
ação. Nos nematódeos, essa interferência na transmissão nervosa ocorre entre
células neuronais.
Farmacocinética:
as
avermectinas e as milbemicinas são compostos lipofílicos com baixa solubilidade
em água. Podem ser dissolvidos em vários solventes orgânicos como acetona,
dimetil sulfóxido, clorofórmio, dimetilformamina e ciclo-hexano. As lactonas
macrocíclicas ligam-se a lipoproteínas do plasma para a sua distribuição no
organismo animal. As concentrações nos fluidos orgânicos são mantidas por
longos períodos e a sua excreção ocorre em maior parte pelas fezes (como fármaco
ativo) e, em menor extensão, na urina (cerca de 2%) e no leite.
Efeitos
tóxicos: as lactonas macrocíclicas apresentam grande margem de
segurança na maioria dos mamíferos, devido ao fato de que nesses animais o GABA
ocorre como neurotransmissor apenas no SNC e tais fármacos não atravessam de
maneira imediata a barreira hematoencefálica dos mamíferos. Por outro lado,
superdosagem pode acarretar manifestação de toxicidade. Cães da raça Collie,
Shetland Sheepdogs, Old English Sheepdog e Australian Sheepdog podem
eventualmente apresentar sensibilidade a alguns anti-helmínticos com lactonas
macrocíclicas como ivermectina e milbemicina. Nessas raças, os sinais de
intoxicação seriam convulsão, depressão, tremores, ataxia, vômitos, letargia,
salivação e midríase, podendo acarretar em morte do animal. Nos gatos, podem
ocorrer distúrbios neurológicos.
Avermectinas
Ivermectina
Nome
químico: 22,23-diidroavermectina B1a (> 80%) e
22,23-diidroavermectina B1b
(< 20%)
Espectro
anti-helmíntico: A ivermectina apresenta atividade sobre
microfilárias de Dirofilaria immitis
em cães, sendo administrada por via oral. Quantidades extremamente pequenas de
ivermectina (menos de 1mg/kg) são suficientes para se obter ação microfilaricida.
Farmacocinética:
a
farmacocinética da ivermectina é dose-dependente, ou seja, as concentrações
plasmáticas aumentam linearmente com a elevação da dose. O fármaco é
biotransformado no fígado e produz três diferentes metabólitos. A meia-vida de
eliminação no cão é de 1,8 dia.
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