Agentes empregados no controle de ectoparasitas

     Os parasitos externos ocupam lugar de destaque entre as parasitoses dos animais domésticos. Estes ectoparasitos podem ser controlados com o uso de substâncias genericamente chamadas de praguicidas ou defensivos agrícolas. Estes termos são usados em agropecuária referindo-se às substâncias químicas capazes de destruir as pragas e recebem denominações específicas conforme seu emprego: inseticidas, carrapaticidas, pulicidas, piolhicidas, moluscicidas, etc.

Nos carnívoros domésticos, como cães e gatos, o maior desafio recai sobre o controle das pulgas, em que predominam o Ctenocephalides felis e C. canis, e das sarnas demodécica, causada pelo Demodex spp., e sarcóptica, provocada por Sarcoptes spp.

Devido ao alto custo de desenvolvimento de novos produtos, bases inseridas há décadas no mercado predominam até hoje quase absolutas. Em revisão criteriosa a respeito do lançamento de novas moléculas que atuam em ectoparasitos, constatou-se que poucas foram acrescidas à farmacopeia veterinária nesses últimos anos. Para a linha de produtos de atuação em pequenos animais, destaca-se a metaflumizona, inserida no mercado no ano de 2007.

Deve-se fazer uma correta orientação ao criador ou proprietário do animal quanto ao uso destes defensivos, pois a maioria não lê as bulas, e assim a propaganda comercial pode induzi-los à utilização errônea do produto, contribuindo, desta forma, para que haja um recrudescimento da resistência dos parasitos frente às moléculas. A subdosagem e a pressão de seleção, ou seja, a intensificação de aplicações dos antiparasitários, têm sido os principais fatores associados ao surgimento de cepas resistentes.

O aparecimento de resistência, portanto, é consequência do mau uso das formulação. Para evitá-lo, o usuário deve ter alguns cuidados básicos antes do manuseio destes agentes. O principal deles é a leitura criteriosa das recomendações sugeridas pelo fabricante antes da aplicação do produto, que é a fonte primária de informações atualizadas, pois o fabricante tem interesse em mostrar a eficiência e segurança do produto. Outra medida seria solicitar a orientação de um profissional da área, o médico veterinário, para adequar medidas de controle tático ou estratégico nos canis, gatis, ou casas dos proprietários, com a finalidade de elaborar um esquema que diminua a frequência de tratamentos associado ao manejo adequado dos animais. Esse profissional é capacitado para indicar o produto e a sua utilização correta.

A seguir, estão indicados os diferentes princípios ativos e suas associações.

ORGANOFOSFORADOS

Definição: São compostos orgânicos, derivados do ácido fosfórico. Os organofosforados são apresentados em formulações isoladas, apenas uma base, ou em associações com outras bases, particularmente com os piretroides.

Nomes genéricos dos ectoparasiticidas organofosforados: Coumafós, Diazinom e Fentiom.

Utilização: o Coumafós, quando em formulação isolada, é indicado para combater artrópodes em cães; o diazinom, por sua vez, é recomendado no controle das miíases dos animais, sendo usado sob a forma de xampu e coleira contra pulgas em cães e gatos; e o fentiom para cães e gatos, em duas diferentes concentrações, é recomendado para o controle de pulgas.

Modo de ação: os organofosforados se ligam “irreversivelmente” ao local esterásico da enzima colinesterase, responsável pela hidrólise da molécula de acetilcolina. Este processo resulta no acúmulo de acetilcolina nos locais onde este neurotransmissor é liberado, promovendo hiperexcitabilidade e hiperatividade, seguindo-se de incoordenação muscular, convulsões e morte do parasito.

Características farmacocinéticas: os organofosforados são absorvidos no trato intestinal, porém possuem um grau de instabilidade variável em meio alcalino, de modo que podem ser parcialmente hidrolisados nas áreas alcalinas do intestino delgado. Esses medicamentos são lipossolúveis, sendo facilmente absorvidos através da pele. Os organofosforados são rapidamente oxidados e inativados no fígado, sendo eliminados principalmente na urina.

Efeitos tóxicos: o índice de segurança é geralmente pequeno e, por este motivo, maior atenção deve ser dada ao uso correto da dose. Os principais efeitos tóxicos nos animais são letargia, anorexia, diarreia, polaciúria, vômitos, salivação e tremores musculares, estando relacionados com atividade prolongada da acetilcolina junto aos seus receptores muscarínicos e nicotínicos. O sulfato de atropina reduz parcialmente estes efeitos tóxicos, pois atua apenas como antagonista de receptores muscarínicos.

CARBAMATOS

Definição: são compostos derivados do ácido carbâmico, mais particularmente do ácido N-metilcarbâmico.

Nomes genéricos dos ectoparasiticidas carbamatos: carbarila e propoxur.

Utilização: carbarila e propoxur, utilizados isoladamente ou em associações, são indicados no combate de artrópodes em geral.

Modo de ação: os carbamatos são inibidores reversíveis da colinesterase, enquanto os organofosforados são “irreversíveis”. Os artrópodes expostos a esses agentes exibem hiperatividade, ataxia, convulsões e paralisia, seguida de morte.

Farmacocinética: os carbamatos em formulações para uso tópico são pouco absorvidos pela pele. Nos mamíferos, essas substâncias são biotransformadas no fígado e por esterases plasmáticas, sendo excretadas na urina.

Efeitos tóxicos: como são inibidores reversíveis da colinesterase, os efeitos dos carbamatos, de modo geral, têm menor duração e intensidade quando comparados aos dos organofosforados. O tratamento dos animais intoxicados deve ser feito exclusivamente com atropina, não devendo ser utilizados os reativadores das colinesterases, isto é, as oximas, como o Contrathion® (mesilato de pralidoxima). Isto porque os carbamatos se ligam a ambos os locais ativos da colinesterase (esterásico e aniônico), impedindo que as oximas reativem a enzima, como ocorre com os organofosforados. A forma mais comum de intoxicação, além do uso incorreto e a ingestão acidental, deve-se ao hábito dos animais de se lamberem após a aplicação do produto.

PIRETROIDES

Definição: são, em sua maioria, derivados do ácido ciclopropanocarboxílico, com algumas exceções, como o fenvalerato, por exemplo. São ésteres solúveis na maioria dos solventes orgânicos, são biodegradáveis têm a vantagem de serem estáveis quando expostos ao ar e à luz, diferentemente das piretrinas.

Nomes genéricos das piretrinas e piretroides: piretrina I, piretrina II, cialotrina, ciflutrina, cipermetrina, deltametrina ou decametrina, flumetrina e permetrina. Os piretroides que não têm o grupamento α-ciano são classificados como do tipo I (piretrina I, aletrina, tetrametrina, permetrina, resmetrina e fenotrina) e são utilizados comumente como inseticidas em ambientes domésticos, sob a forma de spray, e aqueles que têm são chamados do tipo II (cipermetrina, deltametrina, cifenotrina, fenvalerato, flumetrina e cialotrina), indicados como ectoparasiticidas para uso animal. Esta distinção é importante, pois, em caso de exposição tóxica, os sintomas observados entre os dois grupos diferem, devido a diferentes mecanismos de ação.

Utilização: os piretroides são utilizados, de modo geral, no combate a artrópodes. São apresentados em formulações isoladas ou em associações com outros agentes, particularmente com os organofosforados. Estas associações têm por finalidade aumentar o espectro de ação, visando principalmente à ação sobre os bernes, uma vez que os piretroides não são efetivos contra estes.

            O uso dessas moléculas incorporadas a xampus, particularmente pelo seu rápido efeito de knock-down (“queda”) em pulgas, tem aumentado consideravelmente em pequenos animais.

            Devido à resistência paralela e cruzada que vem sendo desenvolvida pelos parasitos aos piretroides, a eficácia destem tem variado bastante entre diferentes regiões geográficas e até dentro da mesma região. Hoje, poucos piretroides apresentam eficácia igual ou superior a 95%, índice exigido pelo Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) para sua aprovação como acaricida comercial.

Modo de ação: os piretroides têm propriedades lipofílicas que facilitam sua penetração nos artrópodes através de sua cutícula rica em lipídios. Uma vez absorvidos, os piretroides são levados pela hemolinfa para as células nervosas. O local de ação destes agentes é o canal de sódio destas células, aumentando a condutância deste íon. Os piretroides do tipo I prolongam o influxo de sódio e reduzem tanto o pico da corrente de sódio como o efluxo de potássio no estado de equilíbrio, provocando inquietação, incoordenação, fraqueza e paralisia. Os piretroides do tipo II causam despolarização da membrana nervosa sem descargas repetitivas e reduzem a amplitude do potencial de ação. Também se admite que essa classe atue como agonista em receptores colinérgicos nicotínicos e como antagonista nos do ácido γ-aminobutírico (GABA). Também foram descritas ações dos piretroides promovendo inibição de Ca²⁺, Mg²⁺-ATPase e sobre a calmodulina, responsável pela ligação intracelular dos íons de cálcio. Os insetos expostos a estes praguicidas apresentam hiperatividade, incoordenação e dificuldade de movimentos associada a hipersecreção, tremores, convulsão e, finalmente, o knock-down (“queda”), podendo ou não morrer.

Farmacocinética: os piretroides são pouco absorvidos pela pele, ocorrendo maior absorção pelas mucosas, particularmente dos tratos digestório e respiratório. Uma das principais vias de biotransformação é a hidrólise da molécula por carboxilesterases e oxidases da fração microssomal dos tecidos. A conjugação com sulfatos, glicuronídios, taurina, glicina e outras substâncias, no fígado, faz parte deste processo, que é semelhante em diversas espécies animais. As principais vias de eliminação são a fecal e a renal. Resíduos de piretroides e de seus metabólitos podem ser encontrados no leite semanas após a aplicação tópica.

Efeitos tóxicos: a toxicidade dos piretroides é bastante baixa quando comparada a outros ectoparasiticidas. Seu efeito tóxico é sobre o sistema nervoso, sendo dependente das propriedades físico-químicas de cada agente, da dose e do intervalo de tempo entre as aplicações.

            A atividade inseticida dos piretroides pode ser aumentada com a adição de algumas substâncias que, embora não tenham ação inseticida, competem com os piretroides pela mesma via metabólica, potencializando os efeitos tóxicos deste sobre os mamíferos. Os sinergistas mais comumente usados em formulações de piretroides são o butóxido de piperonila, o N-octil-diciclohepteno-dicarboximida (MGK 264), o sulfóxido, o sesomim e o sesomolim. Da mesma forma, os efeitos dos piretroides aumentam quando associados a organofosforados e carbamatos, devido à inibição de esterases causada por estes últimos.

            Animais que recebem doses tóxicas agudas de piretroides do tipo I produzem a síndrome “T”, caracterizada por hiperexcitação, agressividade, tremores, fraqueza e resposta de sobressalto, enquanto os piretroides do tipo II produzem a síndrome “CS”, cujos sinais clínicos são: coreoatetose, salivação profunda, movimento de pedalar, convulsões clônicas, incoordenação e desorientação. Estes sintomas podem aparecer poucas horas após a exposição a essas substâncias.

            O tratamento inicial consiste em evitar maior absorção do piretroide, recomendando-se banho com água acrescida de detergente neutro. Os sintomas de excitação podem ser controlados com benzodiazepínicos (como Valium®) ou barbitúricos, no caso de convulsão. Carvão ativado, associado a um catártico osmótico, como o sulfato de sódio ou de magnésio, auxilia na inativação e remoção do piretroide do aparelho digestório.

FORMAMIDINAS

Definição: é um composto formamidínico.

Nomes genéricos: clordimeform e amitraz. O amitraz representa o princípio ativo ais utilizado entre as formamidinas, inclusive no Brasil, por ser o único aprovado para uso animal.

Utilização: o amitraz possui uma excelente ação sobre artrópodes, de maneira geral. É utilizado como carrapaticida, pulicida, piolhicida e sarnicida. O amitraz mostra-se um dos mais efetivos carrapaticidas do momento.

Modo de ação: ainda não foi totalmente esclarecido. Observou-se que, em larvas de carrapato, o amitraz penetra rapidamente, podendo atuar sob a forma original ou de seu metabólito ativo inibindo a monoaminoxidase (MAO). Esta enzima mitocondrial tem ação catalisadora no processo de desaminação de catecolaminas, resultando no aumento dos níveis de norepinefrina e serotonina no sistema nervoso central. Há evidências também de sua ação direta em canais de sódio da membrana nervosa e ação inibidora sobre a síntese das prostaglandinas. Ainda, como seu efeito agonista em receptores α₂-adrenérgicos, tem sido estudado e confirmado por meio do uso de antagonistas α₂-adrenérgicos, tanto em cães quanto em gatos que receberam amitraz via intravenosa.

            Nas teleóginas, as formamidinas inibem o processo de liberação de ovos, por impedir a contração de sua musculatura genital.

Farmacocinética/farmacodinâmica: por via oral, o amitraz é rapidamente hidrolisado no estômago, em consequência da sua instabilidade em meio ácido, por se tratar de uma base fraca. A sua biotransformação ocorre no fígado, sendo os seus metabílitos excretados por vias renais e biliares. A absorção pela pele é tanto maior quanto maior for o grau de lesão e inflamação desta, embora seja absorvido, em menor quantidade, também pela pele íntegra.

Efeitos tóxicos: O amitraz, em comparação com os organofosforados e os carbamatos, é considerado pouco tóxico. É muito instável em meio ácido. Os subprodutos de sua hidrólise são bem mais tóxicos, razão pela qual a aplicação deve ser feita imediatamente após a sua preparação. Os solventes orgânicos nos quais o produto é diluído também podem contribuir para a maior absorção do produto e, consequentemente, maiores efeitos tóxicos. Torna-se muito tóxico quando misturado em óleos vegetais, para formulações pour-on, particularmente as “caseiras”. Recentemente, pesquisas têm sido elaboradas com o objetivo de abolir este efeito tóxico.

            Os principais sinais clínicos nos animais intoxicados, particularmente no cão, são ataxia, incoordenação, sonolência, depressão, bradicardia, hipotermia, midríase, êmese e diarreia. Eritema, hemorragia nas patas e prurido também podem ocorrer após a aplicação do amitraz, sendo este último decorrente dos parasitos mortos na pele. A ocorrência de hiperglicemia após sua aplicação em cães se deve à interferência na liberação de insulina pelas ilhotas de Langerhans, sendo por isso contraindicado seu uso naqueles portadores de diabetes melito.

            O tratamento da intoxicação deve ser sintomático e concomitante com as medidas de remoção do amitraz do organismo animal. Além desses cuidados, recomenda-se, para reversão rápida do quadro tóxico, o uso de antagonistas α₂-adrenérgicos tais como ioimbina (Yobine®), na concentração de 2 mg/ml e dose de 0,1 mg/kg, ou do atipamezol (Antisedan®), na concentração de 5 mg/ml e dose de 0,2 mg/kg, ambos por via intravenosa.

LACTONAS MACROCÍCLICAS

Neste grupo, encontram-se as avermectinas e milbemicinas. Recentemente, foram lançados no mercado as espinosinas e os espinosoides, que não serão descritos a seguir por serem utilizados principalmente em bovinos, e não em cães e gatos.

                       

ü    AVERMECTINAS E MILBEMICINAS

Denominam-se endectocidas devido a seu amplo espectro de ação, isto é, combatem tanto os endoparasitos como os ectoparasitos, constituindo-se na última geração de praguicidas.

Nomes genéricos: as avermectinas utilizadas como ectoparasiticidas são a ivermectina, abamectina e doramectina; dentre as milbemicinas têm-se a milbemicina e a moxidectina. A selamectina, para cães e gatos, faz parte da recente geração dessa classe. No intuito de aproveitamento da excelente eficácia das avermectinas, associações visando ampliar seu espectro de ação como ectoparasiticida já são aprovadas oficialmente pela União Europeia, como, por exemplo, moxidectina e imidaclopride.

Utilização: embora estas moléculas sejam oriundas de substratos semelhantes, da fermentação do fungo do Streptomyces spp., os produtos ou as misturas das frações obtidas desta fermentação mostram algumas diferenças em sua eficácia, quando testadas nas diversas espécies de endo- ou ectoparasitos.

Modo de ação: propõe-se que as lactonas macrocíclicas potencializem a ação inibidora neuronal mediada pelo GABA, promovendo hiperpolarização do neurônio e, portanto, inibindo a transmissão nervosa. Este mecanismo de ação seria efetivo em mamíferos; entretanto, foi demonstrado que, em insetos, existe também a ação desses compostos em canais de cloro GABA independentes, em que há aumento na condutância da membrana do músculo, pelo bloqueio, para a resposta do ácido ibotênico, que é um ativador específico do portão-glutamato, comumente encontrado no inseto. Como consequência, há um aumento da permeabilidade da membrana aos íons cloro, resultando em redução da resistência da membrana celular.  Desta forma, essas moléculas provocam ataxia e paralisia nos insetos e nematódeos, enquanto mamíferos intoxicados exibem depressões neurológica e respiratória, incoordenação e tremores, evoluindo para ataxia e coma. As raças de cães mais sensíveis a intoxicação por esses agentes, como Collies e Pastor australiano, têm a glicoproteína-P “incompleta” (proteína responsável pelo efluxo desses agentes do sistema nervoso central), apresentando assim quadro toxicológico muito grave, podendo ser muitas vezes fatal.

Farmacocinética: já descrita em “Agentes Antinematódeos”.

Efeitos tóxicos: já descrito em “Agentes Antinematódeos”.

DERIVADOS DAS CLORONICOTIL NITROGUANIDINAS

ü    IMIDACLOPRID

O imidacloprid é uma molécula com atividade sistêmicae o primeiro composto da classe química das nitroguanidinas no mercado.

Utilização: é indicado como pulicida, na dose de 10 mg/kg de peso vivo para carnívoros, atuando nas espécies C. felis e C. canis, as principais espécies que acometem estes animais.

Modo de ação: interfere na transmissão de impulsos no sistema nervoso dos insetos. Esse agente exerce seu efeito ligando-se aos locais de receptores nicotínicos no neurônio pós-sináptico. Este mecanismo de ação é semelhante ao descrito para a acetilcolina, porém o imidacloprid não sofre a ação da acetilcolinesterase. Como é degradado lentamente, tem uma ação prolongada, levando o inseto à morte.

Farmacocinética: esse princípio é rápido e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo distribuído uniformemente nos órgãos e tecidos.  Sua eliminação é muito rápida, sendo 96% da quantidade administrada nas primeiras 48 h; deste total, 70 a 90% são eliminados por via urinária e o restante pelas fezes.

Efeitos tóxicos: para cães, tanto fêmeas como machos, a concentração tolerada, sem quaisquer danos, foi determinada em 200 mg/kg na dieta, e mesmo a administração de 500 mg/kg de ingrediente ativo na dieta, por um período superior a 12 meses, não produziu efeitos colaterais. Em caso de ingestão ou erros de manipulação, a sintomatologia é similar à causada por intoxicação nicotínica: apatia, miotomia, dificuldade respiratória, bradicardia, queda de pressão arterial, tremores e, em casos graves de intoxicação, podem ocorrer mioespasmos. Por não existir um antídoto específico, o tratamento deve ser sintomático.  Medidas visando à eliminação ou ao aumento da excreção do ingrediente ativo, como lavagem gástrica e catárticos salinos, são recomendadas. Respiração artificial é necessária em caso de parada respiratória.

ü    NITEMPIRAM

O nitempiram, uma nitroenamina, é um pulicida adulticida cuja principal característica é a de oferecer um rápido knock-down.

Utilização:  é indicado como pulicida na dose de 1 mg/kg de peso vivo ao dia para cães e gatos.

Modo de ação: atua bloqueando os receptores nicotínicos de acetilcolina, porém não interfere na acetilcolinesterase. Sua degradação é muito rápida.

Farmacocinética: as concentrações sanguíneas máximas são alcançadas entre 15 minutos e uma hora após sua ingestão. Mais de 90% do princípio ativo são eliminados pela urina, dentro de 24 h em cães e 72 h em gatos. As pulgas sofrem os efeitos do produto 30 a 60 minutos após sua administração.

Efeitos tóxicos: doses diárias cinco vezes superiores à recomendada, administradas para filhotes de cães e gatos, não produziram intoxicação. Sintomas adversos, como fezes amolecidas e exacerbação na frequência do ato de lamber-se, foram observados quando se utilizaram estes níveis de dosagem duplicados. O tratamento nestes casos deve ser sintomático, por não existir um antídoto específico. O produto não é recomendado para uso em animais com menos de 4 semanas.

MISCELÂNEA DE MEDICAMENTOS ECTOPARASITIDAS

ü    INIBIDORES DE QUITINA

A benzoilfenilureia é um inseticida seletivo que atua pela inibição da deposição da quitina. Os artrópodes afetados são incapazes de promover a ecdise, perdem hemolinfa, adquirem coloração escura e morrem devido à desidratação. Dos compostos inibidores de quitina, uma base disponível no mercado brasileiro para carnívoros, como cães e gatos,  é o lufenurom, pulicida administrado por via oral.

ü    DERIVADOS DOS FENILPIRAZÓIS

O fipronil é uma molécula recém-introduzida em nosso mercado, sendo um ectoparasiticida indicado contra Ctenocephalides spp. E Rhipicephalus sanguineus em cães e gatos. O fipronil inibe não competitivamente o GABA, fixando-se ao receptor no interior do canal do cloro, inibindo o fluxo celular dos íons, anulando assim o efeito neurorregulador do GABA e causando a morte do parasito por hiperexcitação.

ü    ANÁLOGOS DO HORMÔNIO JUVENIL

O metoprene é um análogo sintético do hormônio juvenil que promove a mudança de estágios nos insetos. A molécula age mimetizando este hormônio regulador do crescimento, impedindo que os insetos atinjam a maturidade ao interromper o desenvolvimento larval, resultando em sua morte. Sua segurança baseia-se no fato de que hospedeiros mamíferos não têm sistemas similares de desenvolvimento que possam ser afetados por este agente. Outra molécula desse grupo é o piriproxifém. Comercialmente, o metoprene é oferecido em associação com DDVP + propoxur em formulação spray, sendo indicado como larvicida de pulgas.

NOVAS MOLÉCULAS: SEMICARBAZONAS

Definição: a metaflumizona, um derivado pirazólico com ação bloqueadora dos canais de sódio dos insetos, foi lançada para controlar pulgas em gatos e pulgas e carrapatos em cães. A metaflumizona pertence ao grupo das semicarbazonas, sendo sintetizada a partir da modificação do anel pirazolina, e apresenta-se comercialmente em formulações como único princípio ativo ou em associação com o amitraz.

Nome genérico das semicarbazonas: metaflumizona.

Utilização: a metaflumizona é comercializada na forma de spot-on indicada para controle de pulgas de cães e gatos e para o tratamento da escabiose canina. Em associação com o amitraz, é indicada no controle do carrapato Rhipicephalus sanguineus no cão. Embora não seja indicada pelos fabricantes, a associação metaflumizona/amitraz demonstrou ser promissora no tratamento da demodicidose canina, inclusive quando da infecção concomitante por Malassezia pachydermatis.

Modo de ação: as semicarbazonas bloqueiam os canais de sódio voltagem-dependentes, impedindo a passagem do eletrólito através das membranas das células nervosas. Este processo resulta na falta de impulsos nervosos promovendo a paralisia e morte dos artrópodes.

Farmacocinética/farmacodinâmica: a metaflumizona tem baixa absorção, em aplicação tanto oral, quanto tópica, sendo excretada principalmente por via fecal (acima de 90% da dose) e em pequenas quantidades via bile e urina.

Efeitos tóxicos: o agente tem toxicidade, teratogenicidade e oncogenicidade baixas. Mesmo quando aplicada na dose cinco vezes maior que a recomendada em sete aplicações tópicas com intervalos quinzenais, a metaflumizona não ocasionou efeitos colaterais em gatos adultos e jovens. Da mesma forma, o agente é bem tolerado e não ocasiona efeitos adversos em cães.